Image

Inzulín - najpopulárnejší
Molekula XX storočia

V dejinách chémie sa v ich dráme udiali udalosti, ktoré sa podobali útoku na nedobytný vrchol, ktorý sa súčasne snažili vystúpiť nezávislí lezci na rôznych trasách. To všetko je sprevádzané situáciou v konkurencii - kto sa vyšplhá na prvé miesto?

Nasledujúca diskusia sa zameriava na syntézu inzulínu - udalosti, ktorá sa stala významným úspechom v chemickej vede. Rovnako ako pred samitom summitu, horolezci vytvárajú základňu, stredne pokročilých a útočných táborov, syntéza inzulínu bola dobre pripravená, ale nie tými, ktorí sa vydali na dobytie samitu, ale vďaka pevnej práci predchodcov. Môžeme s istotou povedať, že vytvorenie zdrojového predmostia nie je o nič menej pôsobivé ako následné napadnutie. Inzulín môže byť právom nazývaný najobľúbenejšou molekulou dvadsiateho storočia; Mená siedmich (!) Laureátov Nobelovej ceny sú spojené s výskumom tejto zlúčeniny.

Život šetriaci proteín

V polovici XX storočia. inzulín bol jednou z najintenzívnejšie študovaných látok. Dôvodom je, že bolo možné vysvetliť pôvod jednej z najzávažnejších chorôb - cukrovky. Choroba sa vyskytuje, keď telo nemá dostatok hormónu * inzulínu. Inzulín spúšťa procesy, ktoré dodávajú bunkám glukózu (cukor) a tiež stimulujú intracelulárne mechanizmy, ktoré umožňujú absorpciu glukózy.

S nedostatkom inzulínu sa glukóza nespotrebuje bunkami, akumuluje sa v krvi a začína sa dostávať do moču obličkami. Zvýšená hladina glukózy v krvi a jej vylučovanie do moču vedie k úbytku hmotnosti, nadmernému močeniu, neustálemu pocitu silného smädu a hladu. Telo sa snaží kompenzovať nedostatok kalórií, ktoré stráca v moči vo forme glukózy, a začína používať tukových zásob a tkanivových proteínov (hlavne svalov). Tam sú únava, ospalosť, nevoľnosť, metabolické procesy sú narušené, čo môže viesť k diabetickej kóme, a ak sa nelieči, vedie k smrti.

Cukrovka sa nachádza v populácii všetkých krajín a medzi všetkými rasami. Najskorší opis tohto ochorenia bol vyrobený asi pred 3000 rokmi v starovekej Indii. Podrobné príznaky ochorenia (nadmerné močenie, nadmerný smäd a úbytok hmotnosti) boli opísané v I c. BC Choroba dostala svoj názov podľa gréckeho diabetu, čo znamená „prúdiť cez, prejsť“ (tj nadmerné močenie).

Systematické štúdium tohto ochorenia trvalo viac ako jedno storočie. V XVII storočia. Anglický lekár T. Willis upozornil na skutočnosť, že moč u pacientov s takýmito príznakmi má sladkastú chuť (takúto analýzu by mohol vykonať iba skutočný vedec). Obraz sa začal objasňovať po experimentoch francúzskeho fyziológa Clauda Bernarda (1813–1878), v ktorom pozoroval psov s odstránenou pankreasom. Jeho experimenty pokračovali v roku 1889 nemeckí fyziológovia Josef von Mehring a Oskar Minkowski. Chirurgicky odstránili pankreas u psov a potom pozorovali prudký nárast koncentrácie glukózy v krvi, jej výskyt v moči a ďalšie príznaky diabetu. Preto experimentálne dokázali spojenie medzi pankreasom a diabetom.

D. McLeod
(1876-1935)

Niektorí fyziológovia navrhli, že pankreas produkuje látku, ktorá podporuje absorpciu glukózy v tele. V roku 1916, nemecký fyziológ Charpy-Schafer pomenoval túto hypotetickú látku inzulín (z latinskej izolácie, ostrovček, pretože jasne pozorované skupiny pankreatických buniek sa v tomto bode nazývali Langerhansovými ostrovčekmi). Potom to bol len predpoklad, ktorý bol neskôr plne potvrdený.

F.Banting
(1891-1941)

V roku 1921 tri kanadskí výskumníci - profesor fyziológie na University of Toronto (Kanada), John MacLeod, chirurg Frederick Banting a lekár-fyziológ Charles Best dokázali izolovať inzulín z pankreasu experimentálnych zvierat. Prvé experimenty so zavedením získaného liečiva do psov s odstráneným pankreasom preukázali významné zníženie hladiny cukru v krvi u zvierat a zlepšenie klinického obrazu.

H. Best
(1899-1978)

11. januára 1922 (významný fakt v histórii svetového lekárstva) bol prvý pacient - teenager, ktorý trpel vážnym diabetom - zavedený čistejší a aktívnejší inzulín. Po dosiahnutí pozitívneho účinku sa podobné testy uskutočnili na niekoľkých ďalších pacientoch. Tam bol nový smer v lekárskej vedy - hormonálna terapia.

V roku 1923 získali McLeod a Banting Nobelovu cenu za fyziológiu a medicínu za objav inzulínu. Best nebol zaradený do zoznamu laureátov a Banting mu dal polovicu prijatých peňazí (gesto hodné skutočného vedca).

V roku 1926 bola stanovená masová produkcia inzulínu. Mnoho tisícov diabetikov, predtým odsúdených na smrť, boli zachránení a mohli viesť relatívne normálny život pravidelným užívaním liekov.

Od medicíny po chémiu

Fyziológovia MacLeod a Banting používali na liečbu pacientov extraktom pankreasu zvierat. Chemici sa však vždy zaujímali o to, ako je konkrétna zlúčenina usporiadaná. Inzulín v kryštalickej forme sa prvýkrát dostal v roku 1926 G. Abel. Vďaka svojej práci sa podarilo zvládnuť priemyselnú výrobu lieku. Abel tiež určil zloženie inzulínu, bolo jasné, že látka je molekula proteínu. Od tohto momentu sa inzulínové štúdie z medicíny presúvajú do oblasti chémie presnejšie do rúk biochemikov.

F.Senger
(s. 1918)

Všetky uvedené práce pripravili kľúčovú etapu, ktorá umožnila zistiť, ako je molekula usporiadaná, čo pritiahlo pozornosť mnohých výskumníkov. Tento problém vyriešil americký biochemik Frederick Senger. Na začiatku vyvinul spôsob identifikácie koncových aminoskupín v molekule proteínu spracovaním v alkalickom médiu s dinitrofluórbenzénom (neskôr sa táto metóda stala klasickou). Potom doslova rozložil celú inzulínovú molekulu a určil zloženie aminokyselín získaných najmodernejšími metódami - elektroforézou vyvinutou A.Tizeliusom (Nobelova cena, 1948) a chromatografiou zlepšenou A.Martinom a R.Singom (nositelia Nobelovej ceny, 1952). g). Avšak na stanovenie aminokyselín, z ktorých sa proteínová molekula zbiera, je len polovica práce a menej komplikovaná. Hlavná vec - zistiť ich poradie v reťazci.

Sanger vyvinul plán, podľa ktorého pomocou špeciálne vybraných enzýmov (biologických katalyzátorov) uskutočnil rozdelenie proteínového reťazca na malé segmenty v predtým určených oblastiach a potom ich zloženie porovnal. Práca bola perfektnou kombináciou logiky a experimentálnej zručnosti av roku 1958 získal vedec Nobelovu cenu za jeho prácu na štruktúre proteínov, najmä inzulínu. Jeho metóda Senger sa doslova zdokonaľovala, postupom času sa jeho technika stala všeobecným princípom pre štúdium štruktúry proteínov.

vincent
Du vigno
(1901-1978)

Zároveň si všimneme, že Sanger, ktorý použil podobné logické konštrukcie, ale miernou zmenou použitej metódy a činidiel, bol schopný vytvoriť sekvenciu fragmentov v štruktúre slávnej dvojitej skrutkovice DNA. Pre tieto štúdie v roku 1980, Senger (s W. Gilbert a P. Berg) získal ďalšiu Nobelovu cenu "za jeho prínos k stanoveniu sekvencie báz v nukleových kyselinách." Sanger je tak jediným dvojnásobným laureátom Nobelovej ceny za chémiu. Nikto si nedokázal predstaviť, že tieto testy DNA nakoniec otvoria novú stránku v chémii inzulínu, o čom sa však bude diskutovať neskôr.

Dorothy
Crowfoot Hodgkin
(1910-1994)

Americký biochemik Vincent Du Vigno, ktorý študoval inzulín niekoľko rokov po tom, čo sa dozvedel o Sengerovej práci, sa rozhodol použiť svoju metódu na rozlúštenie štruktúry dvoch ďalších hormónov (vazopresín a oxytocín). Avšak, on nielen založil štruktúru, ale aj syntetizoval molekuly týchto hormónov. V skutočnosti bol prvým, kto syntetizoval prirodzené polypeptidy. Táto práca vedca získala Nobelovu cenu v roku 1955, t. Pred tromi rokmi získal ocenenie ako Senger, ktorého nápady mu pomohli dosiahnuť taký nádherný výsledok. Diela Du Vigna skutočne otvorili cestu k syntéze inzulínu.

Medzitým pokračovali štúdie inzulínu. Štúdia terapeutických vlastností inzulínu umožnila preukázať, že jeho zinkový komplex niekoľkých molekúl, takzvaný Zn-inzulín, má dlhší terapeutický účinok. Štruktúra tohto komplexu sa ukázala ako veľmi komplexná (obsahuje takmer 800 atómov), preto boli zahrnuté fyzikálno-chemické metódy analýzy. V roku 1972 anglická biofyzika Dorothy Crowfoot-Hodgkin (víťazka Nobelovej ceny za definovanie štruktúr biologicky aktívnych látok s röntgenovým žiarením z roku 1964) vytvorila trojrozmernú štruktúru tohto extrémne komplexného komplexu.

Zjednodušený jazyk biochemikov

Pred zvážením štruktúry molekuly inzulínu, pozrime sa, ako biochemici zobrazujú molekuly proteínu.

Všetky proteíny sú polyméry, ktorých reťazce sú zostavené z fragmentov aminokyselín. Aminokyseliny sú organické zlúčeniny obsahujúce aminoskupinu NH2 a karboxylová skupina COOH. Na tvorbe proteínov sa podieľajú iba aminokyseliny, v ktorých je medzi aminoskupinou a karboxylovou skupinou len jeden atóm uhlíka. Vo všeobecnosti môžu byť reprezentované vzorcom H2N-CH (R) -COOH. Skupina R viazaná na atóm uhlíka (tá, ktorá je medzi aminoskupinou a karboxylovou skupinou) určuje rozdiel medzi aminokyselinami, ktoré tvoria proteíny. Táto skupina môže pozostávať len z atómov uhlíka a vodíka, ale častejšie obsahuje okrem C a H aj rôzne funkčné skupiny. Z množstva existujúcich aminokyselín (teoreticky, počet možných aminokyselín je neobmedzený), len dvadsať, takzvaných „základných“ aminokyselín, sa podieľa na tvorbe proteínov. Pri "konštrukcii" inzulínu sa v prírode použilo 16 aminokyselín (z povolených dvadsiatich) (tabuľka 1).

inzulín

Inzulín (z latiny. Insula - ostrov) je peptidový hormón, ktorý sa tvorí v beta bunkách pankreatických ostrovčekov Langerhans. Má mnohostranný účinok na metabolizmus takmer vo všetkých tkanivách. Hlavným účinkom inzulínu je zníženie koncentrácie glukózy v krvi. Prvýkrát ho izolovali kanadskí vedci F. Banting a Ch. Best (1921–22).

Inzulínová molekula je tvorená dvoma polypeptidovými reťazcami obsahujúcimi 51 aminokyselinových zvyškov: A-reťazec pozostáva z 21 aminokyselinových zvyškov, B-reťazec pozostáva z 30 aminokyselinových zvyškov. Polypeptidové reťazce sú spojené dvomi disulfidovými mostíkmi cez cysteínové zvyšky, tretia disulfidová väzba sa nachádza v A-reťazci.

Primárna štruktúra inzulínu u rôznych druhov sa trochu líši, rovnako ako jeho význam pri regulácii metabolizmu sacharidov. Pig inzulín je najbližší k človeku, ktorý sa od neho líši len jedným aminokyselinovým zvyškom: alanín sa nachádza v polohe 30 binárneho reťazca prasačieho inzulínu a treonín sa nachádza v ľudskom inzulíne; hovädzí inzulín je charakterizovaný tromi aminokyselinovými zvyškami.

Biosyntéza inzulínu zahŕňa tvorbu dvoch neaktívnych prekurzorov, preproinzulínu a proinzulínu, ktoré sú v dôsledku sekvenčnej proteolýzy konvertované na aktívny hormón. Biosyntéza preproinzulínu začína tvorbou signálneho peptidu na polyribozómoch spojených s ER. Signálny peptid preniká do lúmenu ER a riadi rast rastúceho polypeptidového reťazca do lúmenu ER. Po ukončení syntézy preproinzulínu sa signálny peptid, ktorý obsahuje 24 aminokyselinových zvyškov, odštiepi (obrázok 11-24).

Proinzulín (86 aminokyselinových zvyškov) vstupuje do Golgiho aparátu, kde sa pôsobením špecifických proteáz štiepi na niekoľkých miestach za vzniku inzulínu (51 aminokyselinových zvyškov) a C-peptidu pozostávajúceho z 31 aminokyselinových zvyškov.

Inzulín a C-peptid v ekvimolárnych množstvách sú zahrnuté v sekrečných granulách. V granulách sa inzulín kombinuje so zinkom za vzniku dimérov a hexamérov. Zrelé granule sa fúzujú s plazmatickou membránou a inzulín a C-peptid sa vylučujú do extracelulárnej tekutiny v dôsledku exocytózy. Po sekrécii do krvi sa inzulínové oligoméry rozpadnú. T1 / 2 inzulínu v krvnej plazme je 3-10 minút, C-peptid - asi 30 minút.

Biologická úloha - inzulín dramaticky zvyšuje priepustnosť stien svalových a tukových buniek na glukózu. Pretože všetky procesy asimilácie glukózy sa vyskytujú vo vnútri buniek a inzulín v nich podporuje transport glukózy, zabezpečuje využitie glukózy v tele, syntézu glykogénu (rezervný sacharid) a jeho akumuláciu vo svalových vláknach. Zvýšením toku glukózy do buniek tukového tkaniva inzulín stimuluje tvorbu tuku v tele. Inzulín navyše stimuluje syntézu proteínov v bunke, čím zvyšuje permeabilitu bunkových stien pre aminokyseliny.

Hyperglykémia - zvýšenie hladiny cukru v krvi.

V stave hyperglykémie sa príjem glukózy zvyšuje v pečeni aj v periférnych tkanivách. Akonáhle hladina glukózy stúpa, pankreas začína produkovať inzulín.

Hypoglykémia je patologický stav charakterizovaný poklesom glukózy v periférnej krvi pod normálnu hodnotu (

kalkulačka

Bezplatné náklady na prácu

  1. Vyplňte žiadosť. Odborníci vypočítajú náklady na vašu prácu
  2. Výpočet nákladov príde na mail a SMS

Číslo vašej žiadosti

Práve teraz bude na poštu odoslaný automatický potvrdzovací list s informáciami o aplikácii.

Inzulín je najmladší hormón.

štruktúra

Inzulín je proteín pozostávajúci z dvoch peptidových reťazcov A (21 aminokyselín) a B (30 aminokyselín) spojených disulfidovými mostíkmi. Celkovo je v zrelom ľudskom inzulíne prítomných 51 aminokyselín a jeho molekulová hmotnosť je 5,7 kDa.

syntéza

Inzulín sa syntetizuje v p-bunkách pankreasu vo forme preproinzulínu, na konci ktorého je terminálna signálna sekvencia 23 aminokyselín, ktorá slúži ako vodič pre celú molekulu do dutiny endoplazmatického retikula. Terminálna sekvencia je okamžite odštiepená a proinzulín je transportovaný do Golgiho aparátu. V tomto štádiu sú A-reťazec, B-reťazec a C-peptid prítomné v proinzulínovej molekule (spojenie je pripojenie). V Golgiho aparáte je proinzulín zabalený do sekrečných granúl spolu s enzýmami potrebnými na "zrenie" hormónu. Keď sa granule pohybujú na plazmatickú membránu, vytvárajú sa disulfidové mostíky, C-peptidové spojivo sa narezáva (31 aminokyselín) a vytvára sa konečná inzulínová molekula. V hotových granulách je inzulín v kryštalickom stave vo forme hexaméru vytvoreného za účasti dvoch iónov Zn2 +.

Schéma syntézy inzulínu

Regulácia syntézy a sekrécie

Sekrécia inzulínu prebieha kontinuálne a asi 50% inzulínu uvoľňovaného z p-buniek nie je v žiadnom prípade spojený s príjmom potravy alebo inými vplyvmi. Počas dňa pankreas uvoľňuje asi 1/5 inzulínových rezerv v ňom.

Hlavným stimulátorom sekrécie inzulínu je zvýšenie koncentrácie glukózy v krvi nad 5,5 mmol / l, maximálna sekrécia dosahuje 17-28 mmol / l. Zvláštnosťou tejto stimulácie je dvojfázové zvýšenie sekrécie inzulínu:

  • Prvá fáza trvá 5-10 minút a koncentrácia hormónov sa môže zvýšiť 10-násobne, potom sa jej množstvo znižuje,
  • Druhá fáza začína približne 15 minút po nástupe hyperglykémie a pokračuje počas celého obdobia, čo vedie k zvýšeniu hladiny hormónu o 15-25 krát.

Čím dlhšie je koncentrácia glukózy v krvi, tým väčší je počet p-buniek spojený s vylučovaním inzulínu.

Indukcia syntézy inzulínu nastáva od momentu prenikania glukózy do bunky po transláciu mRNA inzulínu. Reguluje sa zvýšením transkripcie inzulínového génu, zvýšením stability inzulínovej mRNA a zvýšením translácie inzulínovej mRNA.

Aktivácia sekrécie inzulínu

1. Po penetrácii glukózy do β-buniek (cez GluT-1 a GluT-2) je fosforylovaný hexokinázou IV (glukokináza, má nízku afinitu k glukóze),

2. Potom sa glukóza oxiduje aeróbne, pričom rýchlosť oxidácie glukózy závisí lineárne od jej množstva,

3. Výsledkom je akumulácia ATP, ktorej množstvo tiež priamo závisí od koncentrácie glukózy v krvi,

4. Akumulácia ATP stimuluje uzavretie iónových K + kanálov, čo vedie k depolarizácii membrán,

5. Depolarizácia membrány vedie k otvoreniu potenciálovo závislých Ca2 + kanálov a prívodu iónov Ca2 + do bunky,

6. Prichádzajúce ióny Ca2 + aktivujú fosfolipázu C a spúšťajú mechanizmus prenášajúci vápnik-fosfolipidový signál s tvorbou DAG a inozitol-trifosfátu (IF3)

7. Vzhľad IF3 v cytozole otvára kanály Ca2 + v endoplazmatickom retikule, ktoré urýchľuje akumuláciu iónov Ca2 + v cytosóle,

8. Prudké zvýšenie koncentrácie iónov Ca2 + v bunke vedie k prenosu sekrečných granúl na plazmatickú membránu, ich fúzii s ňou a exocytóze zrelých inzulínových kryštálov na vonkajšiu stranu,

9. Ďalej rozpad kryštálov, separácia iónov Zn2 + a uvoľňovanie aktívnych molekúl inzulínu do krvného obehu.

Schéma intracelulárnej regulácie syntézy inzulínu s účasťou glukózy

Opísaný vodiaci mechanizmus môže byť nastavený jedným alebo druhým smerom pod vplyvom mnohých ďalších faktorov, ako sú aminokyseliny, mastné kyseliny, gastrointestinálne hormóny a iné hormóny, nervová regulácia.

Z aminokyselín lyzín a arginín najviac ovplyvňujú sekréciu hormónu. Ale samy o sebe takmer nestimulujú sekréciu, ich účinok závisí od prítomnosti hyperglykémie, t.j. aminokyseliny len potencujú účinok glukózy.

Voľné mastné kyseliny sú tiež faktormi, ktoré stimulujú sekréciu inzulínu, ale tiež len v prítomnosti glukózy. Keď majú hypoglykémia opačný účinok, potláčajú expresiu génu inzulínu.

Logická je pozitívna citlivosť sekrécie inzulínu na pôsobenie hormónov gastrointestinálneho traktu - inkretíny (enteroglukagón a inzulínotropný polypeptid závislý od glukózy), cholecystokinín, sekretín, gastrín, gastrický inhibičný polypeptid.

Klinicky dôležitá a do určitej miery nebezpečná je zvýšená sekrécia inzulínu s predĺženou expozíciou somatotropného hormónu, ACTH a glukokortikoidov, estrogénov, progestínov. To zvyšuje riziko deplécie p-buniek, zníženie syntézy inzulínu a výskyt inzulínu závislého diabetes mellitus. Toto možno pozorovať pri použití týchto hormónov v terapii alebo patológiách spojených s ich hyperfunkciou.

Nervová regulácia pankreatických p-buniek zahŕňa adrenergnú a cholinergnú reguláciu. Akékoľvek namáhania (emocionálna a / alebo fyzická námaha, hypoxia, hypotermia, poranenia, popáleniny) zvyšujú aktivitu sympatického nervového systému a inhibujú sekréciu inzulínu v dôsledku aktivácie α2-adrenergné receptory. Na druhej strane, stimulácia β2-adrenoreceptory vedú k zvýšenej sekrécii.

Sekrécia inzulínu je tiež zvýšená n.vagus, ktorý je zase kontrolovaný hypotalamom, ktorý je citlivý na koncentráciu glukózy v krvi.

terč

Inzulínové receptory sa nachádzajú na takmer všetkých bunkách tela, s výnimkou nervových buniek, ale v rôznych množstvách. Nervové bunky nemajú receptory inzulínu, pretože posledne uvedená jednoducho neprenikne cez hematoencefalickú bariéru.

Mechanizmus účinku

Inzulínový receptor je glykoproteín konštruovaný z dvoch dimérov, z ktorých každý sa skladá z a- a p-podjednotiek (ap).2. Obe podjednotky sú kódované jedným génom chromozómu 19 a tvoria sa ako výsledok čiastočnej proteolýzy jedného prekurzora. Polčas receptora je 7-12 hodín.

Keď sa inzulín viaže na receptor, mení sa konformácia receptora a viažu sa na seba, pričom tvoria mikroagregáty.

Väzba inzulínu na receptor iniciuje enzymatickú kaskádu fosforylačných reakcií. Predovšetkým autofosforylované zvyšky tyrozínu na intracelulárnej doméne samotného receptora. Toto aktivuje receptor a vedie k fosforylácii serínových zvyškov na špeciálnom proteíne nazývanom substrát inzulínového receptora (SIR, alebo častejšie IRS z anglického substrátu inzulínového receptora). Existujú štyri typy takýchto IRS - IRS - 1, IRS - 2, IRS - 3, IRS - 4. Substráty inzulínového receptora tiež zahŕňajú proteíny Grb-1 a Shc, ktoré sa líšia od IRS aminokyselinovej sekvencie.

Dva mechanizmy na realizáciu účinkov inzulínu

Ďalšie podujatia sú rozdelené do dvoch smerov (podrobne):

1. Procesy spojené s aktiváciou fosfoinozitol-3-kinázy - riadia hlavne metabolické reakcie metabolizmu proteínov, sacharidov a lipidov (rýchle a veľmi rýchle účinky inzulínu). To tiež zahŕňa procesy, ktoré regulujú aktivitu transportérov glukózy (GluT) a príjem glukózy.

2. Reakcie spojené s aktivitou enzýmov MAP kinázy - vo všeobecnosti kontrolujú aktivitu chromatínu (pomalé a veľmi pomalé účinky inzulínu).

Takéto delenie je však podmienené, pretože v bunke sú enzýmy, ktoré sú citlivé na aktiváciu oboch kaskádových dráh.

Rýchlosť účinkov inzulínu

Biologické účinky inzulínu sa delia rýchlosťou vývoja:

Veľmi rýchle efekty (sekundy)

Tieto účinky sú spojené so zmenami transmembránových transportov:

1. Aktivácia Na + / K + -ATPázy, ktorá spôsobuje uvoľňovanie Na + iónov a vstup K + iónov do bunky, čo vedie k hyperpolarizácii membrán buniek citlivých na inzulín (okrem hepatocytov).

2. Aktivácia výmenníka Na + / H + na cytoplazmatickej membráne mnohých buniek a výstup z buniek H + iónov výmenou za ióny Na +. Tento účinok je dôležitý v patogenéze hypertenzie u diabetes mellitus 2. typu.

3. Inhibícia membránového Ca2 + -ATPázy vedie k retencii iónov Ca2 + v cytosóle bunky.

4. Vstúpte na membránu myocytov a adipocytov transportérov glukózy GluT-4 a zvýšte 20 - 50-násobok objemu transportu glukózy do bunky.

Rýchle efekty (minúty)

Rýchle účinky spočívajú v zmene rýchlosti fosforylácie a defosforylácie metabolických enzýmov a regulačných proteínov. V dôsledku toho sa aktivita zvyšuje.

  • glykogénsyntáza (ukladanie glykogénu),
  • glukokináza, fosfofruktokináza a pyruvátkináza (glykolýza),
  • pyruvát dehydrogenázu (získanie acetyl-SKOA),
  • HMG-Scoa reduktáza (syntéza cholesterolu),
  • acetyl-Sko-karboxyláza (syntéza mastných kyselín),
  • glukóza-6-fosfátdehydrogenáza (cesta fosforečnanu pentózy),
  • fosfodiesteráza (zastavenie účinkov mobilizujúcich hormónov adrenalínu, glukagónu atď.).

Pomalé efekty (minúty až hodiny)

Pomalé účinky sú zmena rýchlosti transkripcie génov proteínov zodpovedných za metabolizmus, rast a delenie buniek, napríklad:

1. Indukcia syntézy enzýmov

  • glukokináza a pyruvátkináza (glykolýza),
  • ATP-citrátová lyáza, acetyl-SCA-karboxyláza, syntetáza mastných kyselín, cytosolická malátdehydrogenáza (syntéza mastných kyselín),
  • glukóza-6-fosfátdehydrogenáza (cesta fosforečnanu pentózy),

2. Represia syntézy mRNA, napríklad pre PEP karboxykinázu (glukoneogenéza).

3. Zvyšuje sérovú fosforyláciu ribozomálneho proteínu S6, ktorý podporuje procesy translácie.

Veľmi pomalé účinky (hodina denne)

Veľmi pomalé účinky realizujú mitogenézu a reprodukciu buniek. Tieto účinky napríklad zahŕňajú

1. Zvýšenie syntézy somatomedínu v pečeni v závislosti od rastového hormónu.

2. Zvýšenie bunkového rastu a proliferácia v synergii so somatomedínom.

3. Prechod buniek z fázy G1 do fázy S bunkového cyklu.

patológie

hypofunkcia

Diabetes mellitus závislý od inzulínu a bez inzulínu. Na diagnostiku týchto patológií na klinike aktívne využívajú záťažové testy a stanovenie koncentrácie inzulínu a C-peptidu.

inzulín

INSULÍN, proteínový hormón produkovaný pankreasom a regulujúci hladiny glukózy v krvi; Inzulínové prípravky sa používajú na liečbu diabetu. Hormon je syntetizovaný v beta bunkách, ktoré sú zahrnuté v individuálnych skupinách pankreatických buniek vylučujúcich hormóny, nazývaných Langerhansove ostrovčeky. Slovo "inzulín" (z latiny. Insula - ostrov) označuje "ostrovčekový" pôvod hormónu.

Inzulín bol najprv izolovaný z pankreasu v Kanade v roku 1921 F. Bantingom a Ch. Best, personál J. MacLeoda. Uznanie ich práce bolo Nobelovou cenou za fyziológiu a medicínu, udelené Bantingovi a MacLeodovi v roku 1923.

Štruktúra.

Inzulínová molekula pozostáva z dvoch aminokyselinových reťazcov; A-reťazec obsahuje 21 aminokyselín, B-reťazec - 30. Reťazce sú navzájom spojené dvomi disulfidovými mostíkmi (t.j. každý je tvorený dvoma atómami síry) a tretí disulfidový mostík spája aminokyseliny A oddelené od seba navzájom. Viazané reťazce sa čiastočne ohýbajú a skladajú do globulárnej štruktúry a táto konfigurácia hormónovej molekuly je dôležitá pre prejav jej biologickej aktivity.

Inzulín sa nachádza nielen u cicavcov, ale aj u rýb, obojživelníkov, plazov a vtákov. Na liečbu diabetes mellitus - ochorenia charakterizovaného vysokou hladinou glukózy v krvi - sa často používa bravčový inzulín. Líši sa od ľudského inzulínu len v jednej aminokyseline.

Function.

Inzulín je najdôležitejším regulátorom intermediárneho metabolizmu. Jej hlavným účinkom je zníženie hladiny cukru v krvi: uľahčuje vstrebávanie a používanie glukózy svalovými a tukovými bunkami a inhibuje tvorbu nových molekúl glukózy v pečeni. Okrem toho prispieva k ukladaniu glukózy v bunkách vo forme glykogénu, ako aj akumulácii iných látok - potenciálnych zdrojov energie (tuk, proteín), inhibuje ich rozpad a využitie organizmom.

Inzulín syntetizovaný bunkami ostrovčekov sa čiastočne akumuluje v pankrease a hlavným stimulom pre jeho uvoľňovanie a syntézu v ďalšom množstve je zvýšenie hladín glukózy v krvi. Inzulín sa produkuje kontinuálne, ale jeho rýchlosť vylučovania sa mení, a samotný účinok je prísne koordinovaný s účinkami iných hormónov (glukagón, katecholamíny), ktoré zvyšujú hladinu glukózy v krvi, čo zaisťuje, že táto hladina je udržiavaná v úzkych medziach normy (približne 80-100 mg glukózy v krvi). 100 ml krvi). Cirkulujúci inzulín sa rýchlo inaktivuje, najmä v pečeni a obličkách; jeho polčas rozpadu v tele je len niekoľko minút.

Terapeutické použitie.

Na liečbu diabetu sa zvyčajne používa inzulín, izolovaný z pankreasu hovädzieho dobytka a ošípaných. V súčasnosti je však k dispozícii rovnako aktívny ľudský inzulín, produkovaný baktériami ako výsledok genetických inžinierskych manipulácií (viď GENETIC ENGINEERING), ako aj získaný enzymatickou konverziou prasačieho inzulínu. Pretože inzulín je strávený v gastrointestinálnom trakte a stráca aktivitu, nie je predpísaný na orálne podávanie, ale je podávaný injekciou alebo infúziou. Pozri tiež DIABETES DIABETES.

Inzulín. Štruktúra, syntéza a sekrécia

Inzulín je polypeptid pozostávajúci z dvoch polypeptidových reťazcov. Reťazec A obsahuje 21 aminokyselinových zvyškov, reťazec B obsahuje 30 aminokyselinových zvyškov. Oba reťaze sú spojené

medzi sebou dvoma disulfidovými mostíkmi (Obr. 11-23). Inzulín môže existovať v niekoľkých formách: monomér, dimér a hexamera. Hexamérna štruktúra inzulínu je stabilizovaná iónmi zinku, ktorý je viazaný His zvyškami v polohe 10 B reťazca všetkých 6 podjednotiek.

Inzulínová molekula tiež obsahuje intramolekulárny disulfidový mostík spájajúci šiesty a jedenásty zvyšky v A-reťazci. Inzulíny niektorých zvierat majú významnú podobnosť vo svojej primárnej štruktúre s ľudským inzulínom.

Hovädzí inzulín sa líši od ľudského inzulínu v troch aminokyselinových zvyškoch a bravčový inzulín sa líši len v jednej aminokyseline, ktorá je zastúpená alanínom namiesto treonínu na karboxylovom konci B-reťazca.

Obr. 11-23. Štruktúra ľudského inzulínu. Primárna štruktúra inzulínu. B. Model terciárnej štruktúry inzulínu (monoméru): 1 - A-reťazec; 2 - B-reťazec; 3 - väzbové miesto pre receptor.

V obidvoch reťazcoch v mnohých polohách existujú substitúcie, ktoré neovplyvňujú biologickú aktivitu hormónu. Najčastejšie sa tieto substitúcie nachádzajú v polohách 8, 9 a 10 okruhu A.

Súčasne v polohách disulfidových väzieb sú hydrofóbne aminokyselinové zvyšky v C-terminálnych oblastiach B-reťazca a C- a N-terminálne zvyšky A-reťazca substitúcie veľmi zriedkavé, čo naznačuje význam týchto miest pre prejav biologickej aktivity inzulínu. Použitie chemických modifikácií a substitúcií aminokyselín v týchto oblastiach umožnilo stanoviť štruktúru aktívneho centra inzulínu, pri tvorbe ktorého sa fenylové zvyšky B reťazca zúčastňujú v polohách 24 a 25 a zvyšky N- a C-konca reťazca A.

Biosyntéza inzulínu zahŕňa tvorbu dvoch neaktívnych prekurzorov, preproinzulínu a proinzulínu, ktoré sú v dôsledku sekvenčnej proteolýzy konvertované na aktívny hormón. Biosyntéza preproinzulínu začína tvorbou signálneho peptidu na polyribozómoch spojených s ER. Signálny peptid preniká do lúmenu ER a riadi rast rastúceho polypeptidového reťazca do lúmenu ER. Po ukončení syntézy preproinzulínu sa signálny peptid, ktorý obsahuje 24 aminokyselinových zvyškov, odštiepi (obrázok 11-24).

Proinzulín (86 aminokyselinových zvyškov) vstupuje do Golgiho aparátu, kde sa pôsobením špecifických proteáz štiepi na niekoľkých miestach za vzniku inzulínu (51 aminokyselinových zvyškov) a C-peptidu pozostávajúceho z 31 aminokyselinových zvyškov.

Obr. 11-24. Schéma biosyntézy inzulínu v β-bunkách Langerhansových ostrovčekov ER - endoplazmatické retikulum. 1 - vytvorenie signálneho peptidu; 2 - syntéza preproinzulínu; 3 - štiepenie signálneho peptidu; 4 - transport proinzulínu do Golgiho aparátu; 5 - konverzia proinzulínu na inzulín a C-peptid a zahrnutie inzulínu a C-peptidu do sekrečných granúl; 6 - sekrécia inzulínu a C-peptidu.

Inzulín a C-peptid v ekvimolárnych množstvách sú zahrnuté v sekrečných granulách. V granulách sa inzulín kombinuje so zinkom za vzniku dimérov a hexamérov. Zrelé granule sa fúzujú s plazmatickou membránou a inzulín a C-peptid sa vylučujú do extracelulárnej tekutiny v dôsledku exocytózy. Po sekrécii do krvi sa inzulínové oligoméry rozpadnú. T1/2 inzulín v krvnej plazme je 3-10 minút, C-peptid - asi 30 minút.

Deštrukcia inzulínu prebieha pod vplyvom enzýmu inzulinázy hlavne v pečeni a v menšej miere v obličkách.

Regulácia syntézy a sekrécie inzulínu Glukóza je hlavným regulátorom sekrécie inzulínu a p-bunky sú najdôležitejšími bunkami citlivými na glukózu v tele. Glukóza reguluje expresiu génu inzulínu, ako aj gény iných proteínov podieľajúcich sa na metabolizme hlavných nosičov energie. Účinok glukózy na rýchlosť expresie génu môže byť priamy, keď glukóza priamo interaguje s transkripčnými faktormi, alebo sekundárne, prostredníctvom vplyvu na sekréciu inzulínu a glukagónu. Pri stimulácii glukózou sa inzulín rýchlo uvoľňuje zo sekrečných granúl, čo je sprevádzané aktiváciou transkripcie inzulínovej mRNA.

Syntéza a sekrécia inzulínu nie sú striktne spojené procesy. Syntéza hormónu je stimulovaná glukózou a jeho sekrécia je proces závislý od Ca2 + a znižuje sa s Ca2 + aj za podmienok vysokej koncentrácie glukózy, ktorá stimuluje syntézu inzulínu.

Spotreba glukózy β-bunkami sa vyskytuje hlavne za účasti GLUT-1 a GLUT-2 a koncentrácia glukózy v bunkách sa rýchlo vyrovná s koncentráciou glukózy v krvi. V β-bunkách sa glukóza konvertuje na glukóza-6-fosfát glukokinázou, ktorá má vysoký KT, v dôsledku toho rýchlosť jeho fosforylácie závisí takmer lineárne od koncentrácie glukózy v krvi. Enzým glukokináza je jednou z najdôležitejších zložiek β-buniek citlivých na glukózu, ktorá okrem glukózy pravdepodobne zahŕňa medziprodukty metabolizmu glukózy, citrátového cyklu a prípadne ATP. Mutácie glukokinázy vedú k rozvoju formy diabetu.

Iné hormóny ovplyvňujú sekréciu inzulínu. Adrenalín cez α2-receptory inhibujú sekréciu inzulínu dokonca na pozadí glukózovej stimulácie, p-adrenergné agonisty ho stimulujú, pravdepodobne v dôsledku zvýšenia koncentrácie cAMP. Predpokladá sa, že tento mechanizmus je základom účinku gastrointestinálnych hormónov, ako sú sekretín, cholecystokinín a gastrický inhibičný peptid (GIP), ktoré zvyšujú sekréciu inzulínu. Vysoké koncentrácie rastového hormónu, kortizolu, estrogénu tiež stimulujú sekréciu inzulínu.

Dátum pridania: 2017-01-08; Zobrazenie: 1937; PRACOVNÉ PÍSANIE

inzulín

Chemická štruktúra

Inzulín - (z latiny. Insula - ostrov) - peptidový hormón, je tvorený v beta bunkách Langerhansových ostrovčekov pankreasu. Inzulínová molekula pozostáva z dvoch polypeptidových reťazcov, ktoré obsahujú 51 aminokyselinových zvyškov: A-reťazec sa skladá z 21 aminokyselinových zvyškov, B-reťazec pozostáva z 30 aminokyselinových zvyškov. Polypeptidové reťazce sú spojené dvomi disulfidovými mostíkmi cez cysteínové zvyšky, tretia disulfidová väzba je v A-reťazci.

Primárna štruktúra inzulínu v rôznych biologických druhoch má určité rozdiely, rovnako ako jeho úloha pri regulácii metabolizmu sacharidov sa líši. Najviac sa podobajú ľudskému inzulínu s ošípanými, líšia sa v jednom aminokyselinovom zvyšku: Alanín je v polohe B B-reťazca prasačieho inzulínu a v ľudskom inzulíne je treonín; hovädzí inzulín sa líši tromi aminokyselinovými zvyškami.

Reťazce sú navzájom prepojené prostredníctvom dvoch disulfidových mostov (ukazuje sa, že každý je tvorený dvoma atómami síry) a tretí disulfidový mostík slúži ako väzba medzi aminokyselinami A-reťazca vzdialenými od seba navzájom. Pripojené reťazce sa mierne ohnú a zložia do globulárnej štruktúry, je to táto konfigurácia hormónovej molekuly, ktorá je dôležitá pre prejav jej biologickej aktivity.

Významne ovplyvňuje metabolizmus takmer vo všetkých tkanivách. Vďaka svojej chemickej štruktúre je táto zlúčenina niekde medzi polypeptidmi a proteínmi. Inzulín sa tvorí v pankrease zvierat a ľudí. V beta bunkách pankreasu sa inzulín tvorí z jeho prekurzora, proinzulínu, polypeptidu s 84 aminokyselinovými zvyškami, ktoré nevykazujú gramotnú aktivitu. Inzulín je špecifické činidlo, ktoré má tendenciu znižovať cukor, ale tiež reguluje metabolizmus sacharidov; ovplyvňuje zvýšenie absorpcie glukózy tkanivami a pomáha jej premieňať sa na glykogén, tiež uľahčuje prenikanie glukózy do buniek tkanív. Inzulín nie je len pozorovaný hypoglykemický účinok, má celý rad ďalších účinkov: ovplyvňuje zvýšenie svalov glykogénu obchody, má stimulujúci účinok na syntézu peptidov, znižuje spotrebu proteínov. V niektorých športoch je tento liek cenený vzhľadom na to, že má výrazný anabolický účinok.

Historické pozadie

Hlavnou funkciou inzulínu je poskytnúť bunkám tela dôležitý energetický materiál - glukózu.

V prípade, že je nedostatok inzulínu, bunky nemajú schopnosť absorbovať glukózu, dochádza k akumulácii v krvi a tkanivá a orgány sú citlivé na hladovanie energie. Pri nedostatku inzulínu sa môže začať veľmi vážne ochorenie (diabetes).

Až do začiatku XX storočia. pacienti s diabetom zomreli v detskom alebo mladom veku, kvôli rozvoju komplikácií spôsobených ochorením, takmer nikto nežil viac ako 5-7 rokov po nástupe ochorenia.

Až na konci 19. storočia zohrávala pankreas úlohu pri rozvoji diabetes mellitus. V roku 1869, v Berlíne, 22-ročný Paul Langergans, ktorý bol v tom čase študentom medicíny, uskutočnil výskum s použitím mikroskopu pre štruktúru pankreasu. Všimol si neznáme bunky, ktoré vytvorili skupiny rovnomerne rozložené v celej žľaze. Napriek tomu, funkcia týchto buniek, ktoré boli potom pomenované podľa študenta ako Langerhansových ostrovčekov, bola naďalej nepreskúmaná.

O nejaký čas neskôr, Ernst Lako predpokladal, že pankreas je zapojený do procesov trávenia. V roku 1889 sa nemecký fyziológ Oscar Minkowski snažil dokázať, že toto tvrdenie nemá nič spoločné s realitou. Za týmto účelom založil experiment, v ktorom odstránil žľazu od zdravého psa. Pár dní po začiatku experimentu Minkowskiho asistent, ktorý sledoval stav laboratórnych zvierat, si všimol, že do moču experimentálneho psa preletelo veľa múch.

Uskutočnila sa štúdia moču, počas ktorej sa zistilo, že pes, ktorý nemá pankreas, s močom vylučuje cukor. Toto bolo prvé pozorovanie, ktoré naznačuje, že existuje určitá súvislosť medzi prácou pankreasu a rozvojom diabetu. V roku 1901 Eugene Opie dokázal, že cukrovka sa vyvíja v dôsledku porúch štruktúry pankreasu (úplná alebo čiastočná deštrukcia Langerhansových ostrovčekov).

Prvou osobou, ktorá izolovala inzulín a úspešne ho aplikovala na liečbu pacientov, bol kanadský fyziológ Frederick Banting. Snažil sa vytvoriť liek na diabetes kvôli tomu, že dvaja z jeho priateľov zomreli na chorobu. Ešte pred týmto, mnoho výskumníkov, ktorí pochopili úlohu pankreasu vo vývoji diabetes mellitus, sa pokúsili izolovať látku, ktorá ovplyvňuje hladinu cukru v krvi. Všetky pokusy sa však nepodarilo.

To bolo čiastočne spôsobené tým, že pankreatické enzýmy (hlavne trypsín), ktoré sa podarilo aspoň čiastočne rozkladať molekuly inzulínového proteínu predtým, ako sa mohli izolovať z tkanivového extraktu žľazy. V roku 1906 bol Georg Ludwig Zeltser schopný dosiahnuť určitý úspech pri znižovaní hladiny glukózy v krvi u pokusných psov tým, že sa uchýlil k extraktu pankreasu, ale nedokázal pokračovať vo svojej práci. Scott v roku 1911 na univerzite v Chicagu pracoval s vodným extraktom pankreasu, zaznamenal mierny pokles glykozúrie u pokusných zvierat. Vzhľadom na to, že projektový manažér nemohol presvedčiť o význame výskumu, boli zastavení.

Rovnaký efekt dosiahol Izrael Kleiner v roku 1919, od začiatku prvej svetovej vojny nemohol dokončiť svoju prácu.

Podobnú prácu v roku 1921 vydal profesor fyziológie rumunskej lekárskej fakulty Nicola Paulesco. Mnohí výskumníci, nielen v Rumunsku, veria, že to bol tento vedec, ktorý objavil inzulín. Napriek tomu patrí zásluha rozdelenia inzulínu, ako aj jeho úspešné použitie práve k Frederickovi Bantingovi.

Banting pracoval ako junior prednášajúci na Katedre anatómie a fyziológie na kanadskej univerzite a na čele bol profesor John MacLeod, ktorý bol v tom čase považovaný za skvelého špecialistu v otázkach súvisiacich s cukrovkou. Banting sa pokúsil atrofovať pankreas tým, že jej 6 až 8 týždňov viazal svoje kanály (kanály), pričom Langerhansove ostrovčeky zostali nezmenené od účinkov enzýmov pankreasu a získal čistý extrakt z buniek týchto ostrovčekov.

Na vykonanie tohto experimentu bolo potrebné laboratórium, asistenti a experimentálni psi, Banting to všetko nemal.

Na pomoc sa obrátil k profesorovi Johnovi MacLeodovi, ktorý si dobre uvedomoval všetky predchádzajúce zlyhania s pankreatickými hormónmi. V tomto ohľade najprv odmietol Bantingovi. Napriek tomu Banting naďalej pretrvával a na jar roku 1921 opäť požiadal MacLeoda, aby dal povolenie pracovať v laboratóriu aspoň dva mesiace. Vzhľadom k tomu, že to bolo potom, že MacLeod plánuje ísť do Európy, resp. Laboratórium bolo zadarmo, dal svoj súhlas. Ako asistentka, Banting dostal 5. ročník študenta, Charles Best, ktorý bol dobre oboznámený s metódami na stanovenie hladiny cukru v krvi a moču.

S cieľom vykonať experiment, ktorý vyžaduje veľa peňazí, Banting predal takmer všetko, čo mal.

Niekoľko psov bolo zviazaných s kanálmi pankreasu a začalo čakať na jeho atrofiu. 27. júla 1921 sa psovi, ktorý nemal pankreas, podával atrofovaný extrakt pankreasu, ktorý bol v precome. Po niekoľkých hodinách mal pes pokles hladiny cukru v krvi a moču a acetón zmizol.

Potom bol podaný druhýkrát pankreatický extrakt a žil ďalších 7 dní. Je pravdepodobné, že by bolo možné predĺžiť život psa na nejakú dobu, ale výskumníci vyčerpali zásoby extraktu. To bolo spôsobené tým, že získanie inzulínu z pankreasu psov je veľmi pracná a zdĺhavá práca.

Ďalej Banting a Best začali extrahovať extrakt z pankreasu nenarodených teliat, ktorí ešte nezačali produkovať tráviace enzýmy, ale už produkovali dostatočné množstvo inzulínu. Množstvo inzulínu bolo dostatočné na udržanie experimentálneho psa nažive až 70 dní. V čase, keď sa MacLeod vrátil z Európy a postupne sa začal zaujímať o prácu Bantinga a Besta, rozhodol sa spojiť všetkých laboratórnych pracovníkov. Banting od samého začiatku nazval získaný extrakt z pankreasu isletin, ale potom on počúval McLeodov návrh a premenoval ho na inzulín (z latinského insula - "ostrov").

Testovanie inzulínu úspešne pokračovalo. 14. novembra 1921 Banting a Best informovali o výsledkoch svojho výskumu na stretnutí Fyziologického časopisu na Univerzite v Toronte. O mesiac neskôr hovorili o svojich úspechoch v Americkej fyziologickej spoločnosti v New Haven.

Množstvo extraktu získaného z pankreasu hovädzieho dobytka zabitého na bitúnku sa začalo rýchlo zvyšovať a na zaistenie jemného čistenia inzulínu bol potrebný špecialista. Za týmto účelom, na konci roku 1921, MacLeod pozval slávneho biochemika Jamesa Collipa do práce, veľmi rýchlo dosiahol dobré výsledky v čistení inzulínu. V januári 1922 sa Banting a Best rozhodli začať prvé klinické skúšky inzulínu u ľudí.

Po prvé, vedci predstavili navzájom 10 konvenčných jednotiek inzulínu a až potom - dobrovoľníkovi. Stali sa 14-ročným chlapcom, Leonardom Thompsonom, ktorý trpel cukrovkou. Dostal prvú injekciu 11. januára 1922, ale nebol úplne úspešný. Dôvodom bolo, že extrakt nebol dostatočne vyčistený, začali sa vyvíjať alergie. Ďalších 11 dní Collip tvrdo pracoval v laboratóriu na zlepšenie extraktu a 23. januára mu chlapec podal druhú injekciu inzulínu.

Po vstupe inzulínu sa chlapec rýchlo začal zlepšovať - ​​bol prvým človekom, ktorý prežil vďaka inzulínu. O nejaký čas neskôr, Banting zachránil svojho priateľa, lekára Joe Gilchrist, z nevyhnutné smrti.

Správa, že inzulín bol prvýkrát úspešne aplikovaný 23. januára 1922, sa veľmi rýchlo stala medzinárodným pocitom. Banting a jeho kolegovia prakticky vzkriesili stovky ľudí s diabetom, najmä s ťažkými formami. Ľudia poslali veľa listov s prosbou o liečbu, niektorí prišli priamo do laboratória. Napriek tomuto všetkému, v tom čase bolo veľa nedostatkov - inzulínový prípravok ešte nebol štandardizovaný, neboli žiadne prostriedky na sebakontrolu a podávané dávky boli merané zhruba po očiach. V tomto ohľade sa často vyskytli hypoglykemické reakcie tela, keď hladiny glukózy klesli pod normálnu hodnotu.

Napriek všetkému sa zavedenie inzulínu do každodennej lekárskej praxe naďalej zlepšovalo.

Univerzita v Toronte začala predávať licencie na výrobu inzulínu farmaceutickým spoločnostiam a do roku 1923 bola dostupná všetkým diabetikom.

Lily (USA) a Novo Nordisk (Dánsko) dostali povolenie na výrobu liekov a teraz sú lídrom v tejto oblasti. Bantingu v roku 1923, University of Toronto udelil titul doktor vied, bol zvolený za profesora. Okrem toho bolo rozhodnuté o otvorení lekárskych špeciálnych štúdií pre Banting a Best, ktorým boli pridelené vysoké osobné platy.

V roku 1923 Banting a Mcleod získali Nobelovu cenu za fyziológiu a medicínu, ktorú dobrovoľne zdieľali s Best and Collip.

V roku 1926 syntetizoval lekársky vedec Abel syntetizáciu inzulínu v kryštalickej forme. Po 10 rokoch dánsky výskumník Hagedorn získal predĺžený (predĺžený) inzulín a o 10 rokov neskôr vytvoril neutrálny protamín Hagerdon, ktorý je stále jedným z najpopulárnejších typov inzulínu.

Chemické zloženie inzulínu stanovil britský molekulárny biológ Frederick Sanger, ktorý za to získal v roku 1958 Nobelovu cenu. Inzulín bol prvý proteín, ktorého aminokyselinová sekvencia je úplne dešifrovaná.

Priestorová štruktúra inzulínovej molekuly bola stanovená pomocou rôntgenovej difrakčnej metódy v 90. rokoch. Dorothy Crouft Hodgkin, bola tiež udelená Nobelova cena.

Po získaní hovädzieho inzulínu Bantingom sa skúmal inzulín získaný z pankreasových žliaz ošípaných a kráv, ako aj iných zvierat (napríklad veľrýb a rýb).

Molekula ľudského inzulínu pozostáva z 51 aminokyselín. Bravčový inzulín sa líši iba v jednej aminokyseline, kravskom inzulíne - v troch, ale to im nebráni v normalizácii hladiny cukru celkom dobre. Napriek tomu má inzulín živočíšneho pôvodu veľkú nevýhodu - u väčšiny pacientov spôsobuje alergickú reakciu. V tejto súvislosti bola potrebná ďalšia práca na zlepšenie inzulínu. V roku 1955 rozlúštil štruktúru ľudského inzulínu a začal pracovať na jeho rozdelení.
Prvýkrát to urobili v roku 1981 americkí vedci Gilbert a Lomedico. O nejaký čas neskôr sa objavil inzulín, ktorý bol získaný z pekárenských kvasiniek genetickým inžinierstvom. Inzulín bol prvým ľudským proteínom, ktorý bol syntetizovaný v roku 1978 geneticky modifikovanou baktériou E. coli. Od tej chvíle sa v biotechnológii začala nová éra. Od roku 1982 vyrába americká spoločnosť Genentech ľudský inzulín, ktorý bol syntetizovaný v bioreaktore. Nespôsobuje alergické reakcie.

Farmakologický účinok (podľa výrobcu) t

Inzulín je látka, ktorá znižuje cukor a má schopnosť regulovať metabolizmus sacharidov; zvyšuje absorpciu glukózy tkanivami a prispieva k jej premene na glykogén, okrem toho uľahčuje prenikanie glukózy do buniek tkanív.

Okrem hypoglykemického pôsobenia (zníženie hladiny cukru v krvi) má inzulín niekoľko ďalších účinkov: zvyšuje zásoby svalového glykogénu, stimuluje syntézu peptidov, znižuje spotrebu proteínov atď.

Účinok inzulínu je sprevádzaný stimuláciou alebo inhibíciou (inhibíciou) určitých enzýmov; Stimuluje sa glykogénsyntáza, pyruvátdehydrogenáza, hexokináza; lipáza je inhibovaná, čo aktivuje mastné kyseliny tukového tkaniva, lipoproteínovú lipázu, ktorá znižuje "zakalenie" krvného séra po jedle bohatom na tuky.

Stupeň biosyntézy a sekrécie (vylučovanie) inzulínu závisí od obsahu glukózy v krvi. S nárastom jeho koncentrácie je sekrécia inzulínu zosilnená pankreasom; zníženie koncentrácie glukózy v krvi spomaľuje vylučovanie inzulínu.

Pôsobenie inzulínu priamo súvisí s jeho interakciou so špecifickým receptorom, ktorý je umiestnený na plazmatickej membráne bunky a tvorbou komplexu inzulín-receptor. Inzulínový receptor, spolu s inzulínom, vstupuje do bunky, kde ovplyvňuje procesy fosfácie bunkových proteínov; mechanizmus účinku ďalších intracelulárnych reakcií nie je úplne známy.

Aktivita inzulínu je stanovená biologicky (schopnosťou znížiť koncentráciu glukózy v krvi zdravých králikov) a jednou z fyzikálno-chemických metód (elektroforézou na papieri alebo chromatografiou na papieri). Pri jednej jednotke účinku (ED) alebo medzinárodnej jednotke (IE) je potrebné vziať do úvahy aktivitu 0,04082 mg kryštalického inzulínu.

Metabolické účinky inzulínu

  1. Zlepšuje príjem glukózy a iných látok do buniek;
  2. Aktivuje hlavné glykolytické enzýmy;
  3. Zvyšuje intenzitu syntézy glykogénu - inzulín núti ukladanie glukózy bunkami pečene a svalov polymerizáciou na glykogén;
  4. Znižuje intenzitu glukoneogenézy - znižuje tvorbu glukózy z rôznych látok nekarbohydrátovej povahy (bielkoviny a tuky) v pečeni.

Anabolické pôsobenie inzulínu

  • Ovplyvňuje zvýšenú absorpciu aminokyselín bunkami (najmä leucín a valín);
  • Zlepšuje pohyb iónov draslíka do bunky, ako aj horčíka a fosfátov;
  • Ovplyvňuje zvýšenie replikácie DNA a biosyntézy proteínov;
  • Zvyšuje syntézu mastných kyselín a ich ďalšiu esterifikáciu - v tukovom tkanive av pečeni
  • Stimuluje konverziu glukózy na triglyceridy; s nedostatkom inzulínu, naopak - mobilizácia tukov.

Antikatabolický účinok inzulínu

  1. Inhibuje hydrolýzu proteínov - znižuje degradáciu proteínov;
  2. Znižuje lipolýzu - znižuje tok mastných kyselín v krvi.

Typy použitého inzulínu v bb

Krátkodobo pôsobiaci inzulín

Krátky inzulín začína pôsobiť v prípade subkutánneho podania po 30 minútach (v súvislosti s tým sa podáva 30-40 minút pred jedlom), akčné maximum nastane po 2 hodinách, zmizne z tela po 5-6 hodinách.

Najlepšia voľba

Ultrashort inzulín

Ultrashort inzulín začne pôsobiť po 15 minútach, maximálne 2 hodinách, zmizne z tela po 3-4 hodinách. Je fyziologickejšia, môže sa podať priamo pred jedlom (5-10 minút) alebo bezprostredne po jedle.

Najlepšia voľba

  • Inzulín lispro (Humalog) je polosyntetický analóg ľudského inzulínu.
  • Inzulín aspart (NovoRapid Penfill, NovoRapid FlexPen).
  • Inzulín glulizín (Humalog)

Výhody a nevýhody inzulínu

výhody

  • Nízke náklady na kurz
  • Široká dostupnosť - drogu možno ľahko kúpiť v lekárni
  • Na rozdiel od steroidov je vysoká kvalita - takmer falšovaná
  • Žiadna toxicita, nízka pravdepodobnosť nežiaducich účinkov, takmer úplný nedostatok účinkov kurzu
  • Malý fenomén vrátenia
  • Má výrazný anabolický účinok.
  • Môže byť kombinovaný s anabolickými steroidmi a inými prostriedkami.
  • Žiadny androgénny účinok

nedostatky

  • Obtiažny režim
  • Výrazne sa zvyšuje tuk
  • hypoglykémie

Užívanie inzulínu

  1. Tento kurz je ideálny pre súbor 5-10 kg svalovej hmoty po dobu 1-2 mesiacov, potom budete musieť vziať prestávku najmenej dva mesiace obnoviť svoj vlastný sekréciu.
  2. Preskúmať mechanizmus účinku inzulínu, vrátane opatrení na boj proti hypoglykémii.
  3. Začať priebeh dávkou 10 jednotiek subkutánne, v čase (1 krát denne alebo každý druhý deň), zvýšiť dávku o 2 jednotky.
  4. Pozorne monitorujte reakciu tela na zvýšenie dávky!
  5. Potom môžete zvýšiť dávku na 15-20 U, veľké dávky sa neodporúčajú (Stojí za zmienku, že záleží na citlivosti tkanív na inzulín, niektorí atléti tolerujú 50-60 U inzulínu dobre a len vtedy, keď sa takéto dávky zvyšujú, ale to sa dá zistiť len postupne) zvyšujúcich sa dávok).
  6. Je potrebné poznamenať, že inzulínové striekačky majú rôzne stupnice. Injekčné injekčné striekačky U-40 obsahujú 40 jednotiek v 1 ml. Injekčné striekačky U-100 vyzerajú veľmi podobne ako U-40, ale používajú sa pre prípravky obsahujúce 100 jednotiek inzulínu v 1 ml.
  7. Frekvencia injekcií môže byť zmenená, ale považujú za najškodlivejší príjem každý druhý deň. Je lepšie vykonávať injekcie ihneď po tréningu (ale iba v prípade, že cvičenie skončí neskoro večer v prípade konzumácie krátkodobo pôsobiaceho inzulínu, ak potrebujete užiť inzulín po tréningu vo večerných hodinách, mal by byť inzulín pôsobiaci ultra krátko, vzhľadom na to, že účinkuje len 3 hodiny). a bude mať čas prestať pracovať až do spánku), pretože hneď potom, čo by mal byť bohatý príjem potravy, aby sa zabezpečila dodávka sacharidov v krvi. Okrem toho inzulín má tendenciu inhibovať katabolické procesy spôsobené fyzickým stresom počas tréningu. Trvanie kurzu v tomto režime je 2-2,5 mesiaca.
  8. Injekcie môžete vykonávať každý deň a dokonca 2 krát denne, ale potom by sa mala doba trvania kurzu znížiť na 1,5-2 mesiace.
  9. Ak používate inzulín pôsobiaci na ultra krátku dobu, musíte injekciu podať ihneď po ťažkom jedle bohatom na sacharidy.
  10. Ak používate krátkodobo pôsobiaci inzulín, je potrebné podať injekciu 30 minút pred ťažkým jedlom bohatým na sacharidy.
  11. Na 1 IU inzulínu by ste mali užívať 6 gramov sacharidov.
  12. Injikujte na rôznych miestach, aby ste predišli lipodystrofii (nepravidelnosti v podkožnom tuku).
  13. Ak chcete úspešne dokončiť kurz, mali by ste dodržiavať diétu s vysokým obsahom kalórií, vykonávať silový tréning a používať športovú výživu na zvýšenie hmotnosti.

preventívne opatrenia

  1. Kurz sa má začať s malou dávkou 5-10 U, aby sa skontrolovala reakcia organizmu.
  2. Vykonávajte iba subkutánne injekcie.
  3. Pred tréningom nepodávajte injekciu.
  4. Nepodávajte injekcie tesne pred spaním.
  5. Po injekcii by malo byť telo vybavené sacharidmi (u zdravého človeka sa hladina cukru v krvi nalačno pohybuje v rozmedzí od 3 do 5,5 mmol / l. Každá inzulínová jednotka znižuje hladinu cukru v krvi o 2,2 mmol / l. Ak pichnete 20 jednotiek ultra-krátkeho inzulínu, môže sa vyvinúť hypoglykémia.,
  6. V endokrinológii (kde inzulín patrí) existuje niečo ako "chlieb". Bez ohľadu na druh a množstvo produktu, bez ohľadu na to, čo je, jedna jednotka chleba obsahuje 12-15 gramov stráviteľných sacharidov. Zvyšuje hladinu cukru v krvi o rovnaké množstvo - 2,8 mmol / l - telo potrebuje absorbovať približne 1,5-2 jednotiek inzulínu. Širšie informácie o tomto spôsobe výpočtu možno nájsť na internete.
  7. Teraz budeme počítať. 10-15 jednotiek inzulínu by sa malo užívať 10-15 chlebových jednotiek, čo zodpovedá 120-150 g čistých sacharidov. Napríklad, nech je to 300-450 gramov bieleho chleba.

Vedľajšie účinky inzulínu

  • Hypoglykémia alebo pokles hladiny glukózy v krvi, to vedie k všetkým ostatným prejavom. Hypoglykémii možno bez problémov predísť.
  • Svrbenie v oblasti injekcie
  • Alergia je veľmi zriedkavá
  • Pokles endogénnej sekrécie inzulínu je možný len pri dlhých cykloch, keď sa používajú vysoké dávky inzulínu.
  • Inzulín nemá toxický účinok na pečeň alebo obličky, NEPôsobí na poruchy sexuálnej funkcie (potencie).

Indikácie na použitie inzulínu

V malých dávkach (5–10 U) sa inzulín používa pri ochoreniach pečene (hepatitída, počiatočné štádiá cirhózy), pri acidóze, vyčerpaní, strate výživy, furunkulóze, pri tyreotoxikóze.

V neuropsychiatrickej praxi sa inzulín používa na alkoholizmus, na vyčerpanie nervového systému (v dávkach, ktoré znamenajú hypoglykemický stav).

V psychiatrii, pri inzulínovej terapii (pri liečbe určitých foriem schizofrénie sa inzulínový roztok podáva vo veľkých množstvách, ktoré s postupným zvyšovaním dávok spôsobujú hypoglykemický šok).

V dermatológii sa inzulín používa na diabetické toksidermii, ako nešpecifické činidlo - na ekzémy, akné, urtikáriu, psoriázu, chronickú pyodermiu a lézie kvasiniek.

Kontraindikácie pre lekárske použitie

Akútna hepatitída, pankreatitída, nefritída, ochorenie obličiek, peptický vred a dvanástnikový vred, dekompenzované ochorenie srdca.